USP<382>關(guān)注注射劑包裝系統(tǒng)中彈性體密封性測(cè)試

近期，USP發(fā)布的《382注射用藥品包裝/給藥系統(tǒng)中的彈性體密封件功能性》及其后續(xù)修訂公告，進(jìn)一步明確了相關(guān)測(cè)試要求與行業(yè)方向。彈性體橡膠密封件在注射劑包裝中起了關(guān)鍵的密封作用，我們不但要關(guān)注包裝容器整體密封性，還要關(guān)注彈性體的各項(xiàng)物理性能、臨床使用方便性。

一、關(guān)注包裝系統(tǒng)整體密封性及彈性體配合性

包裝系統(tǒng)密封性是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物逸出和外部污染物侵入的能力。根據(jù)USP〈382〉第4節(jié)，所有注射劑產(chǎn)品的彈性體密封組件（如膠塞、柱塞、針罩等）必須確保“固有包裝完整性”——即無缺陷的包裝系統(tǒng)在組裝后的泄漏率不得超過產(chǎn)品的“最大允許泄漏限值”（MALL）。

這一項(xiàng)在國家藥典委2024年12月發(fā)布的《無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)草案公示稿中也有明確解釋。此指導(dǎo)原則中也提到了如真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、微生物侵入法等多種密封性測(cè)試方法，作為此指導(dǎo)原則起草單位，濟(jì)南三泉中石實(shí)驗(yàn)儀器有限公司提醒：無單一泄漏測(cè)試方法適用于所有包裝系統(tǒng)。行業(yè)需根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適方法，并進(jìn)行充分驗(yàn)證（需考慮包裝材質(zhì)和產(chǎn)品黏度等變量）。

USP<382>涵蓋了多種含彈性體部件的注射劑包裝系統(tǒng)，其密封界面各不相同：

西林瓶/注射劑瓶：膠塞與瓶口的機(jī)械密封。重點(diǎn)關(guān)注膠塞與瓶口的密封界面。

預(yù)灌封注射器/卡式瓶：活塞與筒身的滑動(dòng)密封，以及針頭護(hù)帽/端帽的靜態(tài)密封。需同步評(píng)估柱塞密封性和針罩功能。

帶彈性體內(nèi)襯的BFS容器：塑料蓋與容器間的焊接密封，以及內(nèi)襯的穿刺密封區(qū)。

大容量塑料輸液容器：輸液口的穿刺密封與連接器密封。模擬臨床使用條件下的密封性能。

每個(gè)界面都需要針對(duì)其功能和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立的密封完整性評(píng)估。

值得注意的是，密封性測(cè)試僅適用于未穿刺的完整密封系統(tǒng)。一旦包裝被針頭或穿刺器刺破，則需轉(zhuǎn)入“使用中密封性”評(píng)估，模擬多次給藥場(chǎng)景下的屏障功能。

二、關(guān)注彈性體主要性能指標(biāo)及測(cè)試

1. 自密封能力（Self-Sealing Capacity）

對(duì)于多劑量包裝（如多劑量西林瓶、輸液袋），密封系統(tǒng)必須在穿刺后仍能維持臨時(shí)密封。第5.3節(jié)規(guī)定，測(cè)試需模擬使用條件，對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行多次穿刺，并通過Leak-S微泄漏密封性測(cè)試儀進(jìn)行泄漏測(cè)試驗(yàn)證“使用中最大允許泄漏限值”。

2. 穿刺器保留與密封能力（Spike Retention and Sealability Capacity）

針對(duì)通過穿刺器給藥的包裝（如輸液瓶、BFS容器），第5.4節(jié)要求測(cè)試：

BFS容器需通過CC-10穿刺器保持性試驗(yàn)裝置懸掛重物測(cè)試密封性，而塑料輸液容器需在內(nèi)部加壓下評(píng)估泄漏情況。

3. 柱塞密封完整性（Plunger Seal Integrity）

預(yù)充式注射器中的柱塞必須在壓力下維持流體密封。第6.2節(jié)描述：對(duì)填充產(chǎn)品的注射器施加300 kPa軸向壓力并維持30秒，柱塞處應(yīng)無可見泄漏。此測(cè)試使用三泉中石ZY-6S注射器密合性正壓測(cè)試儀模擬實(shí)際給藥時(shí)的推力，確保柱塞不會(huì)因潤滑不均或設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致產(chǎn)品損失。

4. 端帽與針罩功能（Tip Cap and Needle Shield Functionality）

端帽和針罩是維護(hù)注射器無菌性的第一道屏障。第7節(jié)要求其移除力既不能過大（影響使用便利性），也不能過小（避免運(yùn)輸中脫落）。測(cè)試需使用YYB-03醫(yī)藥包裝撕拉力測(cè)試儀記錄移除力，確保其在產(chǎn)品生命周期內(nèi)保持穩(wěn)定。

另外，USP<382>還提到需考慮臨床使用場(chǎng)景模擬：對(duì)于輸液袋等柔性包裝，需采用NLY-01輸液袋滲透性測(cè)試儀模擬加壓輸注（如20kPa壓力測(cè)試）下的密封性能。

濟(jì)南三泉中石實(shí)驗(yàn)儀器有限公司研發(fā)藥品包裝容器檢測(cè)儀器多年，深刻認(rèn)識(shí)到注射劑包裝系統(tǒng)的密封性是一個(gè)多維度的復(fù)雜屬性，制藥企業(yè)不應(yīng)只是關(guān)注包裝系統(tǒng)最終的密封性能，更應(yīng)關(guān)注各種部件配合，尤其是起主要密封作用的橡膠彈性體的各項(xiàng)性能。結(jié)合QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）理念，在包裝開發(fā)早期引入密封性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而非僅作為終點(diǎn)檢測(cè)。結(jié)合USP發(fā)布的《382注射用藥品包裝/給藥系統(tǒng)中的彈性體密封件功能性》，制藥企業(yè)應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行法規(guī)，為藥品質(zhì)量安全保駕護(hù)航。

參考文件：深度解析注射劑包裝系統(tǒng)密封性：USP〈382〉下的關(guān)鍵保障